茹瑺，字良玉，号恕庵，明湖广衡山藻江人。少怀大志，聪颖好学。年十六，由贡生拔入国子监，改授承敕郎，历通政使，累迁右副都御史、兵部尚书、吏部尚书。
茹瑺，面骨深峻，身长八尺，相者谓封侯而不令终，少怀大志，聪颖好学，唐诗宋词过目不忘，六岁能背千家诗，十岁已熟读《大学》《中庸》。茹瑺年十六岁即由贡生拔入国子监，入太学，伴读当朝太子，皇亲国戚，王孙亲王。
朱元璋有次批阅奏折，夜宿正阳宫，躺在龙床上，一合眼，只见香风阵阵，清音声声，灯光下，一青年书生，伟貌修髯，俯伏在床前阶下，朱元璋一惊，问道：“卿是何人？”书生抬头翘首，面对皇帝：“臣南岳神也，来辅佐陛下。”次日，明太祖驾巡国子监听讲，见人群中一青年相貌酷似昨夜梦中神相肖，奇之，遂命见驾，询其籍，此青年正是茹瑺。拜俯在御驾前，茹瑺回答：“臣南岳衡山人也。”这就是梦中青年，乃天赐良臣。
惠帝即位，改任吏部尚书，因与太常卿黄子澄政见不合，刑部尚书暴昭发其赃罪，出掌河南布政使，寻复召为兵部尚书。燕兵至龙潭，帝遣瑺及曹国公李景隆、都督同知王佐诣燕军议和。茹瑺等见成祖，伏地流汗，不能发一言，成祖曰：“公等言即言耳，何惧至是。”乃言奉诏割地讲和，成祖笑曰：“吾无罪而削为庶人，今救死，何以地为！且皇考封诸子，已各有分地矣。其缚奸臣来，吾即解甲谒孝陵归藩。”茹瑺等唯唯顿首还。燕王入京师，召问茹瑺安邦大计，茹瑺首劝燕王继统大位，以定天下，燕王纳之。
茹瑺，为官三十三年，辅佐朝政，宵衣旰食，勤于职守，慎于言行，深得明太祖、明成祖信赖。明太祖每称茹瑺为贤人君子，并颁“中外一人，中流砥柱”铁券丹书，免其田塘园林赋税，赐“绳愆纠缪”图章一枚，下旨在衡山城南门外建贡元坊一座。明成祖更是恩渥有加，登基后的一个半月内，连颁两道诰敕，封茹瑺之子茹鉴为中奉大夫，将秦王次女长安郡主许配茹鉴为妻，赐“贤人君子”图章一枚。
朱棣封茹瑺为忠诚伯，食禄一千石，特进荣禄大夫，终其身，仍兵部尚书、太子少保。于衡山开云楼下敕建宫保牌坊一座，赞誉茹瑺“威仪山立，气宇渊深，品物咸熙，令闻昭着于四方”外，还特赐御诗一首，诗中称道：“古今多出忠良士，罕有茹公立大勋。”
茹瑺生前，有关系南岳神降生的传说即已在湘衡间流传，贩夫走卒，僧人老妪，皆有口碑。后编入《二十四史》，注有《忠诚集》。茹瑺有三子：长子茹鉴、次子茹铨、幼子茹镛。二女：长适府军卫佥事王昭、次适神策卫指挥史黄隽。